Porpora Trombotica Trombocitopenica congenita (cTTP)

La porpora trombotica trombocitopenica (TTP) è una sindrome rara, caratterizzata dalla formazione di aggregati piastrinici diffusi nei piccoli vasi e da conseguente anemia emolitica microangiopatica.¹
Secondo i criteri condivisi a livello internazionale, la TTP è definita come anemia emolitica microangiopatica (MAHA) con trombocitopenia moderata o severa, associata a disfunzione d’organo, con possibile coinvolgimento neurologico, cardiaco, gastrointestinale e renale.²
La patologia è dovuta principalmente a una carenza di ADAMTS13, un enzima che scinde il fattore di von Willebrand; questa carenza può essere acquisita per via autoimmune o ereditaria, come nel caso della TTP congenita.³
• La maggior parte dei casi di TTP è di tipo acquisito ed è causata da autoanticorpi anti-ADAMTS13 (TTP immunomediata, iTTP).⁴
• I casi rimanenti, estremamente rari, sono rappresentati dalla TTP congenita (cTTP), causata da mutazioni del gene ADAMTS13.⁴

La TTP fu descritta per la prima volta nel 1924 come un disturbo acuto caratterizzato da trombosi microvascolare sistemica.⁵
La forma ereditaria della TTP fu chiaramente descritta nel 1975.⁵
Gli Autori di quello studio identificarono un modello di ereditarietà autosomica recessiva, ma anche fattori ambientali, come le infezioni, spesso associati a episodi acuti di trombocitopenia ed emolisi.⁵

La definizione di TTP è cambiata nel tempo. Inizialmente, un episodio acuto di TTP veniva definito da criteri clinici (sintomi ischemici multiviscerali) e criteri biologici standard (anemia emolitica microangiopatica e grave trombocitopenia) che si verificano in assenza di altre cause apparenti.⁶
Questa definizione è stata recentemente completata con la presenza di grave carenza dell’enzima ADAMTS13 (attività <10%), l'unico marker biologico specifico per la TTP.⁶
La forma ereditaria della TTP (hTTP) è definita anche come TTP congenita (cTTP) o sindrome di Upshaw-Schulman (USS).⁷

La TTP congenita è molto meno comune rispetto alla forma immunomediata della malattia; infatti, rappresenta non più del 5% di tutti i casi di TTP.^8,9
L’attuale prevalenza stimata della cTTP nelle diverse regioni del mondo, pari a 0,5–2,0 pazienti per milione, è determinata dalla frequenza dei pazienti che hanno ricevuto la diagnosi.⁹
Una recente analisi di epidemiologia genetica basata sulla popolazione sembrerebbe tuttavia indicare una prevalenza della cTTP da 20 a 40 volte superiore rispetto alle stime precedenti.⁹

Il principale meccanismo patogenetico della TTP è la riduzione dell’attività della metalloproteinasi di matrice ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats, member 13).¹
La funzione principale di ADAMTS13 è quella di scindere i multimeri ultra-grandi del fattore di von Willebrand in frammenti più piccoli.¹
Il fattore di von Willebrand (vWF) è una proteina sintetizzata principalmente dalle cellule endoteliali e, in misura minore, dai megacariociti.¹ Il suo ruolo è essenziale per l’inizio dell’emostasi primaria.¹
Il legame dell’enzima ADAMTS13 al fattore di von Willebrand determina l’attivazione conformazionale di ADAMTS13 e, successivamente, la proteolisi dei multimeri ultra-grandi del fattore di von Willebrand in molecole più piccole, con minore capacità di legarsi alle piastrine.5 In assenza di ADAMTS13 funzionale, le lunghe catene multimeriche del fattore di von Willebrand non vengono scisse in multimeri di dimensioni normali.⁷
Di conseguenza, le piastrine aderiscono ai multimeri anormalmente grandi e altamente adesivi e questo può determinare trombosi microvascolare occlusiva.⁷

I sintomi della TTP sono di solito neurologici, ma possono anche essere cardiaci o addominali.¹⁰
La pentade clinica della TTP, costituita da trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica, segni e sintomi neurologici, compromissione renale e febbre, non è specifica della TTP e, nella maggior parte dei pazienti, non si manifesta in modo completo.¹
La presentazione clinica dipende dall’organo interessato dall’ischemia microvascolare.¹
L’ischemia microvascolare del sistema nervoso centrale si manifesta con cefalea, sonnolenza, disturbi neurologici focali, convulsioni e coma.¹
Il coinvolgimento renale di solito si presenta con proteinuria e microematuria intermittenti e, solo raramente, come insufficienza renale acuta.¹
Altre manifestazioni cliniche meno comuni della TTP includono nausea, vomito, dolore addominale, aritmie cardiache, scompenso cardiaco, ischemia miocardica.¹
Alcuni pazienti con cTTP possono presentare sintomi fin dalla nascita, mentre altri possono rimanere asintomatici per decenni.⁵
Quando i sintomi si manifestano, il quadro clinico può risultare indistinguibile da un episodio acuto di TTP acquisita, oppure differirne in modo sostanziale.⁵
È stato osservato che pazienti con cTTP e attività di ADAMTS13 non rilevabile possano non presentare sintomi o evidenze di trombosi microvascolare per molti anni; questo sembrerebbe suggerire che un aumento delle concentrazioni del fattore di von Willebrand - come avviene in caso di infezioni, infiammazione o gravidanza - possa essere associato alla comparsa di episodi trombotici conclamati.⁵

I pazienti con cTTP possono presentare numerosi quadri clinici, sia conclamati che clinicamente silenti.11 I periodi di maggior rischio di insorgenza dei sintomi sono la prima infanzia e la gravidanza.¹¹
Secondo le Linee Guida dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis sulla gestione della TTP, pubblicate nel 2020 e aggiornate nel 2025, la diagnosi di TTP si basa su un elevato indice di sospetto clinico, un’attenta valutazione delle manifestazioni del paziente e di alcuni importanti risultati di laboratorio.¹²
Prima che i risultati del test di ADAMTS-13 siano disponibili dal laboratorio, si possono utilizzare strumenti di valutazione clinica, come il French score o il Plasmic score, per valutare la probabilità di una grave carenza di ADAMTS13, uno dei principali parametri di laboratorio per la diagnosi e la gestione dei casi sospetti di TTP.¹²
Quando l’attività plasmatica di ADAMTS13 è <10 UI/dL (o <10% del valore normale), con o senza presenza rilevabile di anticorpi anti-ADAMTS13 IgG (o inibitori), nel contesto clinico appropriato, deve essere presa in considerazione la diagnosi di TTP.¹²
Un test positivo per IgG anti-ADAMTS13 (o anticorpi inibitori) può aiutare a differenziare la TTP autoimmune (iTTP) dalla TTP congenita (o ereditaria, cTTP).¹²
Tuttavia, l’assenza di IgG anti-ADAMTS13 rilevabili durante gli episodi acuti iniziali non esclude la possibilità di una iTTP, a causa della possibile assenza di anticorpi liberi rilevabili mediante saggio immunoenzimatico (ELISA), e/o della rapida clearance dei complessi anticorpo–ADAMTS13 dalla circolazione.¹²
Per confermare la diagnosi di cTTP, è necessario ottenere una ripetuta negatività dei test per anticorpi (o inibitori) dopo la terapia, insieme a un test genetico positivo per mutazioni di ADAMTS13.¹²
La diagnosi di TTP congenita è pertanto confermata da un’attività di ADAMTS13 < 10 UI/dL, dall’assenza di anticorpi anti-ADAMTS13 e dalla presenza di varianti omozigoti o eterozigoti composte nel gene ADAMTS13.²
Il riconoscimento della cTTP e l’avvio precoce del trattamento di profilassi possono ridurre le complicanze a lungo termine.¹¹