Malattia di Gaucher: sintomi, diagnosi, varianti - Guida completa

La Malattia di Gaucher, identificata per la prima volta nel 1882 dal medico francese Philippe Charles Ernest Gaucher, è una patologia genetica rara da accumulo lisosomiale.¹

La malattia di Gaucher nasce da una mancanza di β-glucocerebrosidasi, un enzima coinvolto nella biochimica lisosomiale, che porta all'accumulo del substrato, la glucosilceramide.

Le cellule colpite sono i macrofagi, che hanno un ruolo molto importante nell'eliminazione di materiale di scarto come i globuli rossi e bianchi, che hanno un'aspettativa di vita limitata. In un individuo sano, quando un macrofago ingloba il materiale di queste cellule morte, i detriti vengono raccolti nei lisosomi e gli enzimi lisosomiali degradano il materiale. In un individuo con una carenza di enzimi lisosomiali, la degradazione non avviene e si verifica invece un accumulo di substrato all'interno dei lisosomi. 

L'accumulo di substrato porta al danno d'organo, principalmente nella malattia di tipo I, che si manifesta con un ingrossamento del fegato e spesso ingrossamento massiccio della milza.¹

La malattia di Gaucher di tipo 1 (GD1) è una malattia da accumulo lisosomiale autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene GBA che determinano la carenza dell'enzima β-glucosidasi. ²

Il gene che codifica la beta-glucosidasi acida si trova nel braccio lungo del cromosoma 1 (1q2.1). Ad oggi, sono state descritte più di 300 mutazioni. ³

La malattia è caratterizzata da una espressione clinica e una gravità variabili, anche tra fratelli con lo stesso genotipo. Attualmente, la GD viene classificata in 3 forme cliniche: non neuropatica, neuropatica acuta e neuropatica cronica.³

Le manifestazioni cliniche più caratteristiche nell’adulto sono:

Addome

La deposizione di cellule di Gaucher all'interno del fegato e della milza portano rispettivamente a epatomegalia e splenomegalia.³

Sistema Scheletrico

L'infiltrazione del midollo osseo da parte delle cellule di Gaucher porta a alterazioni graduali nell'osso, che possono portare a dolore osseo cronico, osteopenia, infarto osseo, osteonecrosi, patologia dolore osseo cronico, fratture patologiche, lesioni litiche e deformità ossee.³

Sangue

L'ipersplenismo si manifesta generalmente con trombocitopenia, anemia e, in misura minore, leucopenia.³

Sistema nervoso

Nella malattia di Gaucher di tipo II e III si verificano anche alterazioni neurologiche con l'aprassia oculomotoria. Per il tipo II in particolare, le prospettive sono estremamente negative.¹

Apparato digerente

Diarrea e cattivo assorbimento³

Polmoni

Malattia interstiziale o vasculopatia polmonare che causa ipertensione polmonare³

Cuore

Calcificazione dell'arteria cardiaca e alterazioni della contrattilità³

Reni

Vari gradi di proteinuria con o senza insufficienza renale³

Cute

Pigmentazione brunastra su viso e gambe³

Metabolismo

Astenia, affaticamento, pienezza gastrica postprandiale, disturbi nutrizionali e arresto della crescita.³ 

È possibile distinguere principalmente 3 varianti:

Malattia di tipo I

(Cronica - Non neuropatica) - La GD non neuropatica (tipo 1) è il tipo più frequente e rappresenta il 95% dei casi. La sua incidenza varia da 1:20.000 a 1:200.000 nella popolazione generale, raggiungendo 1:400-1:600 tra gli ebrei ashkenaziti. Il tipo 1 colpisce bambini e adulti a qualsiasi età e le manifestazioni cliniche tipiche includono epatomegalia, splenomegalia, anemia, trombocitopenia e malattia delle ossa. La progressione della malattia varia e la sopravvivenza può essere normale a seconda della gravità delle complicanze. ³

Malattia di tipo II

(Acuta - Neuropatica) - La forma neuropatica acuta (tipo 2) si verifica in meno di 1 su 100.000 persone e in genere colpisce i neonati a 4-5 mesi di età, compromettendo il cervello, la milza, il fegato e i polmoni. Il quadro neurologico è grave, con disturbi bulbari (stridore, strabismo convergente, deglutizione strabismo, difficoltà di deglutizione) e piramidale (opistotono, cefalea) e può presentare un ritardo nello sviluppo neuropsicomotorio. L'evoluzione è rapida e porta alla morte entro i primi 2 anni di vita, di solito per insufficienza polmonare.³

Malattia di tipo III

(Sub acuta - Neuropatica) - L'incidenza della forma neuropatica subacuta (tipo 3) è inferiore a 1 su 100.000 individui. La distribuzione della GD di tipo 3 predomina in alcune regioni geografiche, come la Svezia settentrionale. Gli individui con GD di tipo 3 possono manifestare precocemente affezioni sistemiche simili a quelle del tipo 1, e il quadro neurologico può manifestarsi a qualsiasi età, presentando crisi convulsive, atassia, paralisi oculare orizzontale sopranucleare o demenza. I pazienti con il tipo 3 possono avere un coinvolgimento neurologico minimo, limitato all'alterazione del movimento oculare, altri evolvono con aprassia oculo-motoria, discreta organomegalia, opacità della cornea e malattia delle valvole cardiache con calcificazione progressiva. Quest'ultimo gruppo di pazienti spesso sopravvive solo fino alla seconda o terza decade di vita. ³

La diagnosi differenziale della GD deve essere fatta rispetto ad altre malattie che presentano manifestazioni cliniche simili a quelle osservate nella GD.³
La diagnosi definitiva di GD richiede la conferma mediante il dosaggio dell'enzima acido beta-glucosidasi nei leucociti o nei fibroblasti.³

Una diagnosi pre-clinica di GD può essere ottenuta tramite NBS, test prenatali, test familiari e screening dei portatori.⁴

Per ogni ulteriore informazione relativa a questa patologia è possibile contattare l’Associazione Italiana Gaucher – AIG Onlus. - www.gaucheritalia.org.